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上�？萍即髮W(xué):發(fā)現(xiàn)抗體保護(hù)中風(fēng)引起的細(xì)胞凋亡作用機(jī)制

閱讀次數(shù)：972 發(fā)布時(shí)間：2018/8/16 11:56:04

    來(lái)自上�？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所（SIAIS），上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)表了題為“Selection of an ASIC1a-blocking combinatorial antibody that protects cells from ischemic death ”的文章，首次利用抗體通過(guò)調(diào)節(jié)酸敏感離子通道保護(hù)中風(fēng)引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

    來(lái)自上�？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所（SIAIS），上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)表了題為“Selection of an ASIC1a-blocking combinatorial antibody that protects cells from ischemic death ”的文章，首次利用抗體通過(guò)調(diào)節(jié)酸敏感離子通道保護(hù)中風(fēng)引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

    這一研究成果公布在PNAS雜志上，文章的通訊作者為免疫化學(xué)研究所特聘教授楊光、Richard Lerner、副研究員曲志虎，作者為強(qiáng)敏和董雪。

    酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channel，簡(jiǎn)稱ASIC）是一類廣泛表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中的非電壓調(diào)控離子通道，在學(xué)習(xí)、記憶、疼痛、中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)和疾病中發(fā)揮重要作用；越來(lái)越多的研究顯示，開發(fā)針對(duì)ASIC1a的特異性拮抗劑是治療疼痛、中風(fēng)等ASIC1a相關(guān)疾病的重要途徑。

    目前已有的ASIC1a小分子和毒素肽抑制劑在特異性、生物穩(wěn)定性等方面尚存在不足，單克隆抗體藥物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域顯示出強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)和迅猛的發(fā)展趨勢(shì)；楊光實(shí)驗(yàn)室和Lerner實(shí)驗(yàn)室采用全新思路，利用全人源抗體組合庫(kù)技術(shù)，開發(fā)出了針對(duì)ASIC1a亞型的特異單克隆抗體，有望成為下一個(gè)重磅神經(jīng)治療性抗體藥物。

    研究人員通過(guò)使用納米磷脂盤（nanodisc）組裝ASIC1a膜蛋白模擬該通道天然構(gòu)象的手段，利用“差異化篩選”的方法從噬菌體展示庫(kù)中篩選出了ASIC1a的數(shù)個(gè)抗體。在后續(xù)研究中，發(fā)現(xiàn)抗體ASC06對(duì)人源ASIC1a具有很強(qiáng)的親和力（親和力常數(shù)為7.9 nM），而不結(jié)合任何其他亞型的ASICs通道；在ASIC1a基因敲除小鼠神經(jīng)元上染色的結(jié)果也驗(yàn)證了該抗體的特異性，使得ASC06成為目前報(bào)道的首個(gè)ASIC1a特異性抗體。掃描電子顯微鏡研究清晰顯示：在每三個(gè)亞基組成的一個(gè)ASIC1a離子通道上，可以結(jié)合三個(gè)ASC06抗體；進(jìn)一步的分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示了復(fù)合物的結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖）。

    ASIC1a與ASC06抗體復(fù)合物的電鏡結(jié)構(gòu)圖與分子動(dòng)態(tài)模擬圖

    功能研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)全長(zhǎng)化改造的ASC06抗體（ASC06-IgG1）不僅可以長(zhǎng)期（長(zhǎng)達(dá)30分鐘）有效地抑制酸誘導(dǎo)的ASIC1a通道電流，還能強(qiáng)效阻斷酸誘導(dǎo)的、ASIC1a介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流（IC50=2.8 nM）現(xiàn)象；經(jīng)ASIC1a通道的鈣離子內(nèi)流及其引發(fā)的下游信號(hào)變化，被認(rèn)為中風(fēng)發(fā)生時(shí)ASIC1a引起神經(jīng)元死亡的主要機(jī)制。

    隨后的細(xì)胞與動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了該抗體在酸中毒環(huán)境中的細(xì)胞及神經(jīng)保護(hù)作用。ASIC1a作為治療中風(fēng)的靶點(diǎn)具有治療窗口長(zhǎng)的顯著優(yōu)勢(shì)；研究還發(fā)現(xiàn)在缺血3小時(shí)后注射ASC06-IgG1抗體，可有效降低中風(fēng)模型小鼠的腦梗死區(qū)域體積，顯現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景（見(jiàn)圖）。初步機(jī)制研究表明，該抗體與毒素肽PcTx1不同，以非質(zhì)子競(jìng)爭(zhēng)性的方式起拮抗作用。

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